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“4+7”下的中國仿制藥創新之路
2018年國家出臺的“4+7”帶量采購政策無疑是中國醫藥界的一場地震。其影響力之大，遠超想象。
“4+7”集采的實施，不僅顯著降低中標藥品價格，大幅減少藥品流通費用，壓縮藥企的盈利空間，還將從根本上改變醫院以藥養醫的局面，影響醫療和醫藥行業人才的培育和走向，改善醫患關系，進而推動醫藥產業回歸本質：由銷售為王，逐漸轉向以創新、質量和成本為核心競爭力。
藥采新政下，中國仿制藥企業如何同國外原研藥巨頭及國內同類仿制藥企業同臺競標中立足，是每個藥企需要面對的挑戰。
2018年中國“4+7”帶量采購試點執行以來，中標藥品價格應聲而落，降幅超50%，有的甚至超過90%。由政府主導、原研藥和通過一致性評價的仿制藥同場競標、低價者中標、以量換價的全新醫改政策，不僅扭轉了長期以來藥價虛高的頑癥，而且有效破解了當前醫療體系種種亂象。
多年以來，中國藥品招標制度的不合理，導致國內藥品價格長期居高不下，已不僅僅是價格層面的問題。眾所周知，藥價虛高背后，其實還隱藏著一條心照不宣的灰色產業鏈——百姓從腰包中掏出的救命錢，大部分流入了醫藥銷售流通環節。
畸形的醫藥流動市場充斥著各種回扣、賄賂，滋生著腐敗，扭曲著人性，負面效應更為堪憂。藥企資源配置倒掛，整個社會醫療資源浪費，醫患矛盾激化，社會風氣敗壞，醫生偏離治病救人的本心，各種亂象橫生。
一、藥價居高不下，百姓看病難，看病貴。
一方面，醫院或醫生對采用哪家藥廠的藥有絕對發言權，另一方面醫院有著以藥養醫的需求。因此藥價定得越高，藥廠越有空間給回扣，醫生也更愿意開昂貴的藥品，導致患者看病越來越貴、越來越難。
二、醫生形象受損，醫患矛盾激化，醫學人才流失。
古往今來，醫生都是一種偉大而崇高的職業，擔負著解除患者病痛和救死扶傷的責任。無論是在國外還是在中國，醫生社會和經濟地位都較高，培養一名醫生的時間和教育成本也很貴。但中國醫生正常的薪資與其付出完全不匹配。
以前社會上有個流行說法 “拿手術刀的不如拿剃頭刀的”，充分說明了醫生低收入的尷尬境況。
中國的醫院及醫生都需要“以藥養醫”的方式來維持醫院的發展并彌補醫生薪酬偏低的現狀。醫生通過開藥方拿回扣，雖然能彌補工資收入的不足，卻嚴重影響了醫生群體崇高的社會形象，醫患矛盾日益惡化。
同時導致大量的醫學專業畢業生甚至已經有了豐富從業經驗的醫生紛紛轉行，去做更能賺錢的醫藥代表。據了解，中國本土每年大約培養80萬名醫學專業畢業生，而成為醫生的只有2.2萬人，造成醫療教育資源和醫療人才極大浪費。
三、過度醫療、過度用藥與無藥可治并存。
由于醫生收入與所開藥品價格和用量掛鉤，使得中國普遍出現過度醫療、過度用藥。以抗生素為例，中國每年生產抗生素原料大約21萬噸，出口約3萬噸，其余18萬噸在國內使用(包括醫療與農業使用)，人均年消費量在138克左右，是美國的10倍。
過度用藥不僅增加不必要的醫保支出和個人的負擔。而且會讓患者產生耐藥性，增加治療難度，甚至引發生命危險。
一方面過度治療、過度用藥問題普遍存在，另一方面很多患者又經常買不起藥，面臨無藥可醫的艱難處境。《我不是藥神》這部電影之所以引起大家的共鳴，就是因為很多老百姓買不到或付不起昂貴的生物藥費用，不得已通過非法的渠道購買救命藥物。
四、藥企資源錯配，偏離做藥本心。
藥品生產企業的本心，應該是把主要資源用在開發新藥以滿足新的臨床需求，或者不斷改進制藥工藝技術水平以提高藥品質量，提高生產效率，降低生產成本。但中國原有的藥品招標體制，導致中國幾乎所有藥企都采用銷售為王的發展策略，把超過50%的資源投入到市場營銷。
據統計，上市藥企平均銷售費用率超過55%，有的高達73%，而上市藥企平均研發費還不到銷售費用的十分之一。一些臨床效果極為有限的安全無效藥，通過諸多商業手段能夠達到巨額銷售，而真正安全有效的生物創新藥，特別是國外的原研藥，或因審批流程滯后進不了中國市場，或因價格太高患者無力支付。
五、藥企生產工藝落后，環保成為原料藥廠不受歡迎的痛點。
藥企生產治病救人的藥品，本是功德無量的行業。但由于中國醫藥供應體制的缺陷導致中國藥企偏離做藥的本質，形成本末倒置，資源錯配的產業亂象，相當多的藥企對生產工藝創新及環保設施重視和投入不夠，生產工藝落后，成為當地污染源頭。近年來不斷有原料藥廠因環保問題被勒令停產或搬遷，一些老牌的知名藥企也難逃此劫。而在歐美，百年藥企長期立足于城市中心，與周圍居民和平相處。
“4+7”帶量采購政策， 對整個醫藥產業的競爭格局和產業生態產生深遠的影響。
一方面推動藥企回歸做藥本質。面對中標價格與生產成本之間的有限空間，藥企唯一的出路是聚焦如何提高產品質量、有效降低成本。那些具有新藥研發技術和能力，或者通過生產工藝創新大幅度提升生產效率的藥企，將成為本輪政策的受益者，并獲得更大發展空間。
另一方面集采新政將可能推動醫生收入趨于陽光透明。帶量采購模式跳過流通環節，節省下來的大量醫保資金，可直接用于提高醫務人員薪酬，使醫生能夠安心看病，精心行醫，讓患者對醫生更放心，少猜疑。同時也能吸引更多的醫學院學生看到當醫生的前途和希望，重構醫療行業健康發展的人才培養新格局。
新形勢下，中國藥企出路何在？
集采政策允許國外原研藥和通過一致性評價的仿制藥同臺競爭，且按最低價中標，因此藥企之間的價格戰將不可避免。
帶量采購對藥企來說，可謂既是挑戰也是機遇。低價中標必然會壓縮藥企的盈利空間，原來只要有銷售渠道就能躺著掙錢的日子將不復存在！對于那些只依靠銷售渠道，缺乏創新能力和創新工藝的藥企來說，將要經歷艱難的“寒冬”；而對于擁有新藥研發能力，有獨占性新品種的創新藥公司，或者是擁有創新生產工藝技術的仿制藥公司來說，反而可能進入高速發展的“春天”。
從這個意義上來講，“4+7”帶量采購，可謂中國藥企獨特的“分水嶺”！新形勢下藥企要想生存發展，要么增強新藥開發能力使其擁有獨占性新藥品種；要么通過生產工藝創新，有效提升藥品質量和藥物療效，提高生產效率，降低生產成本。
仿制藥最大的價值就在于其較原研藥和創新藥可以做到更低的生產成本和更低的銷售價格，讓更多的患者用得起藥。仿制藥成本取決于生產效率，而生產效率取決于生產工藝技術的先進性，中國雖然是仿制藥大國，但其生產工藝技術并沒有優勢，甚至是落后的，很多藥廠現在用的工藝還是上個世紀30年代開發的技術。
隨著中國人工和環境成本的增加，中國仿制藥如果不在生產工藝上創新就沒有成本和競爭優勢。
近年來，中國為了和國際藥監管體系接軌，加入ICH，降低了國外原研藥進入中國市場的關稅和門檻，甚至對抗癌藥物實施零關稅等系列政策，給中國仿制藥企業帶來了巨大壓力和挑戰。
由于市場的獨占性，原研藥在專利期內會很快收回投資成本并獲得豐厚的回報，因此一旦專利過期，原研藥的價格可以斷崖式下降以阻礙仿制藥的市場競爭，中國仿制藥面臨成本壓力不可避免。因此如果仿制藥沒有創新的生產工藝以提高生產效率，降低成本，中國仿制藥在集采新政下很難與國外原研藥巨頭競爭。
下面通過幾個實際案例剖析仿制藥企業如何通過下游純化工藝的創新，取得競爭優勢。
1、通過創新工藝提高生產效率以取得成本優勢
藥品生產效率的高低直接決定制藥成本。
以生物制藥為例，生物制藥可分為上游細胞培養和下游分離純化。過去十多年來，上游工藝得到突飛猛進的進步。
以單抗為例，上游細胞培養的表達量從原來的不到0.5 g/L 到現在普遍達到5g/L，有的甚至超過10g/L。發酵表達量提高十倍，上游生產成本就會降低十倍。與上游十多倍生產效率提升相比，下游分離純化技術進步明顯滯后，導致下游工序成為生產瓶頸。下游工藝在整個生物制藥生產中占據主要生產成本。因此下游工藝的優越性和創新性是藥企提高生產效率和降低生產成本的關鍵所在，也成為生物仿制藥企業的核心競爭力。
以萬古霉素生產來說，某公司創新性地開發出萬古霉素純化專用單分散色譜填料及先進分離純化工藝。由于該填料具有精準的粒徑大小、高度的粒徑均一性、及高比表面積和獨特的孔徑分布等特點，比傳統填料具有更好的分離選擇性和更高的載量，因此可以大幅度提高生產效率。最終歐洲某藥企只用3000升的該色譜填料就替代了13000升的日本色譜填料，該純化工藝效率是日本工藝的4倍，而且使萬古霉素純度提高2個點以上，回收率提高10個點，大幅度減少水和溶劑的使用量。
這個真實的案例說明，創新工藝能夠有效幫助仿制藥企業提高產品質量，降低生產成本，且減少污水排放，使得其市場競爭力得到大幅度提高。另外，創新性填料和工藝還可以減少純化步驟，提高收率，簡化生產工藝，從而大幅度降低生產成本。如開發的新的達托霉素的純化工藝的只需要2步就可以替代傳統3-4步純化工藝。
2、通過提升藥品質量和標準以取得競爭優勢
藥品質量的優劣直接關系到醫療效果及患者的用藥安全，因此各國的藥監部門對藥品質量都有嚴格的控制和監管。最近華海藥業生產的纈沙坦原料藥被檢測出含有微量的基因毒性雜質NDMA而被歐美禁止使用其生產的API和所有使用這些API制成的藥品。
同樣，長生生產的疫苗被查出有質量問題，被中國藥監局叫停生產，公司也因此被迫退出股票市場。由此可見，質量問題及雜質管控不力不僅會對藥廠帶來重大經濟損失，甚至影響到其生存。
由于藥品中的雜質會影響藥品的質量及其安全性，因此一個臨床藥物不僅要滿足總純度的需求，而且要控制單個雜質的含量，以保證藥品安全和有效。
一致性評價最基本的要求就是仿制藥的純度不能低于原研藥純度，而且單雜也不能超過原研藥。如果仿制藥的純度和質量不達標就無法通過一致性評價，也就沒有資格參與競標。
相反，如果一家藥企可以通過改進純化工藝使得藥品純度更高，雜質更少，不僅更容易獲得市場的認可，藥品價格可以賣的更高，甚至可以向藥監局申請提升藥品質量標準，把競爭對手排除在外以取得市場優勢。
3、通過采用綠色環保生產工藝以取得競爭優勢
原料藥生產過程，尤其是純化過程中一般需要使用大量的化學試劑，導致相當多的原料藥廠成為當地污染源頭。隨著國家對環保的重視，綠色環保型生產工藝逐漸成為藥企核心競爭力所在。而綠色環保和安全生產同樣離不開創新工藝。
如燈盞花乙素（Scutellarin）的傳統純化方法是依賴大孔樹脂做粗純，再經過多步重結晶以達到純度98%以上，由于重結晶使用了大量易燃易爆的溶劑丙酮，生產過程不僅有安全隱患，而且有大量污染性廢物廢液排放。某定制化單分散色譜填料，實現了以純水作為流動相即可進行燈盞花素色譜純化的生產工藝，把燈盞花乙素純度提高到99%以上，徹底顛覆了傳統生產工藝，為燈盞花乙素生產客戶節省了大量的有機溶劑成本，以及使用有機溶劑所帶來的后續含有機溶劑的危廢處理成本。
與此同時，現在的單分散色譜填料更加注重綠色環保，實現多次重復使用，能夠大量減少分離純化過程中因填料而產生的固廢排放。
以卡泊芬凈（Caspofungin）合成母核紐莫康定B0（Pneumocandin B0 ）的分離純化為例，傳統工藝采用無定型硅膠純化，無定型硅膠易碎易塌陷，不易徹底再生，只能一次性使用，大量的硅膠固體廢料只能通過填埋處理，廢棄硅膠含有殘留的有毒溶劑和原料藥成分，還會造成嚴重的環境污染。且由于每次使用都要重新裝填和拆卸硅膠，無論是硅膠產生的粉塵還是揮發性有機溶劑都會影響操作工人身體健康。
開發出表面改性后的單分散球形硅膠色譜填料并配合新的純化工藝，成功替代B0純化中使用的無定型硅膠，并通過新型球形硅膠可再生和重復利用的特點，成功為B0原料藥生產企業避免了每年數百噸無定型硅膠固廢的產生，在節省大量填料采購成本的同時，也省去了高昂的固廢處理成本，環保效應巨大。目前在中國，無定型硅膠用于化藥和植物藥的一次性分離純化非常普及，這也是很多藥廠產生最多固廢的原因，隨著環保監管越來越嚴格，可重復使用球形硅膠色譜填料替代一次性無定型硅膠色譜填料成為必然趨勢。
4、實現關鍵耗材和設備國產化以取得成本優勢
生物制藥產業的競爭本質上是生產成本的競爭，生物制藥成本又取決于生產工藝技術水平及關鍵耗材和設備的采購成本。生物制藥技術門檻高，對生產過程使用的關鍵耗材和設備的要求也高，尤其是上游的培養基和下游的層析介質。
比如用于抗體分離純化的Protein A親和介質，過去長期被少數幾家歐美日公司壟斷，不僅在中國銷售的價格往往高于國際市場，進口價格每升高達十幾萬元人民幣，且供貨周期長，大大增加了中國生物制藥的生產成本和安全供應問題。因此，只有實現關鍵進口耗材和設備的國產化替代，中國抗體生產成本才能真正降下來，才有可持續競爭力。
5、制藥產業走創新之路亟需監管部門的支持
制藥行業監管嚴格，相對較為保守。
但毋庸置疑，在新形勢下，加快創新是制藥行業唯一的出路。
開發新藥沒有創新的思維和創新的技術，只能是“空中樓閣”；仿制藥同樣需要創新，沒有創新的生產工藝就無法擁有成本優勢，也就無法與國外原研藥同場競爭。
然而，盡管中國政府一直在鼓勵科技創新，倡導大眾創業、萬眾創新，但在打造真正能夠把創新落地落實的政策環境方面，還強差人意。
世界領先的單分散色譜填料開發出的先進萬古霉素純化工藝，沒能在國內藥企率先使用，而是在相對更為保守的歐洲制藥公司首次應用，一方面是因為中國藥企對工藝創新動力不足；另一方面，藥企使用新工藝時往往擔心得不到監管部門的認可。
某公司開發出可以用純水做流動相來替代用溶劑做重結晶的創新工藝，既能提高產品純度，又安全環保，企業非常認同，但擔心監管部門這一關過不了，企業最后只得無奈放棄。
其實在仿制藥生產工藝創新的應用方面，歐洲、印度、俄羅斯等都比中國做得好。而中國很多藥廠目前竟然仍在使用上世紀30年代的分離純化工藝，如一次性無定型硅膠色譜填料，效率低、污染大，產能提升和效率提高根本無從談起，面對藥采新形勢，不創新就只能被淘汰“出局”。
監管部門在確保中國藥品的質量和安全時，如何為中國仿制藥營造更好的創新環境使得中國仿制藥可以在激烈的競爭環境中立足是中國藥監部門需要面對的挑戰。
創新是中國制藥企業的生命線
“4+7”帶量采購政策，為中國國產仿制藥與國外原研藥同場競技，提供了絕佳機會。中國制藥企業要在技術、規模、人才、資金等都不占優勢的情況下，在全球競爭中崛起，必須迅速扭轉發展模式，由以往的銷售為王，向以創新為本轉變，才有可能搶占價格競爭的制高點，在新政下獲取新的市場競爭力。
創新研發能力、創新生產工藝、創新關鍵材料，是中國藥企面臨的機遇和挑戰。與此同時，期盼國家監管部門也要為科技創新營造更好的發展環境，鼓勵更多藥企創新替代關鍵進口材料，創新改進仿制藥生產工藝，用創新打開企業競爭通道，生產出更安全、更有效、更便宜的藥品，讓老百姓買得起、能治病、保健康。
